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학술 - 신약 개발
3차원적 세포 및 조직 배양과 신약개발
[371호] 2016년 03월 24일 (목) 이정원 교수 (서울대학교 약학대학 약학과) .
   
   
21세기 우리 인간사회의 산업화 후 이기들의 활용과 더불어 복지화가 추구되며 우리 신체의 건강을 중요시하는 사회로 심화하고 있다. 물론, 의료 장비 및 치료 약물의 개발을 통한 우리 인간의 신체 건강을 추구하는 것은 앞으로 우리 세대 및 차세대에서는 더욱더 가속도를 발휘할 것으로 보인다. 영화에서나 볼 수 있음 직한 설정, 즉 단순한 스캐닝으로 질환 부위를 탐색하고 원인까지 알아내어 곧바로 치유의 과정을 얻을 수 있는 미래의 그 어느 순간까지는 말이다.

우리 몸은 여러 장기로 이루어져 있고, 그 장기들은 여러 종류의 고유한 특성과 형태 및 기능을 가지는 세포들로 구성되어, 세포 자체 공간(내지는 세포 내부 공간)과 세포 외부 환경으로 이루어져 있다. 세포 내·외부는 서로 유기적인 관계를 유지하는 데, 세포 외부환경에 따라 세포 내부의 생화학적 기능이 활성화될 수 있고, 또한 필요한 경우에는 세포 내부의 신호적 활성을 통해 세포 외부로 여러 인자들을 합성·분비하여 쌍방향의 제어 관계가 성립된다. 즉, 우리 신체를 이루는 세포는 다양한 단백질, 지방, 핵산 탄수화물 등의 구성성분들 작용을 통해, 세포 외부 환경과 긴밀하게 상호작용하며, 세포의 생존, 증식, 이동, 및 유전자 발현 조절 등의 기능이 정상적이거나 비정상적임으로써 우리에게 질환을 초래하게 된다. 세포의 외부 미세환경 (microenvironment)은 콜라젠, 파이브로넥틴, 라미닌 등의 세포외기질(extracellular matrix), 혈관생성세포, 섬유소세포 등과 같은 주변 이웃 세포들, 그리고 생장인자 및 사이토카인 등의 인자들로 둘러싸여 있다.  이러한 외부 미세환경인자는 고정되어 변화하지 않는 것이 아니고 세포와의 역동적인 소통(communication)을 통해 리모델링이 일어나며 다양한 세포 미세환경을 역동적으로 바꾸기도 한다. 이렇게 세포에 다양한 환경을 제공함으로써, 세포의 역동적 기능 발휘가 유도되거나 조절된다.
세포의 어느 구성요소(단백질)가 정상적이지 못하고 비정상적인 상황에서 발병의 원인이 되는지 이해하고, 그 단백질의 잘못된 구조나 활성을 정상적으로 회복하거나, 비정상적인 측면을 무력화하는 약물(소분자합성화합물, 항체, 바이러스, 펩타이드, 핵산, 천연물 성분 등)을 동정하고 그 효능과 부작용에 대한 이해를 얻어내는 등의 연구 활동들이 의약학 분야에서 신약개발을 위한 노력이 필요하다고 할 수 있겠다.

기존의 수십 년에 걸친 연구 환경은 보통 2차원적 환경의 세포배양 용기에 세포를 배양하거나, 동물모델들을 이용하며, 특정 단백질의 작용 및 작용기전을 알아내고, 후보 약물의 효능 혹은 부작용을 확인하여 왔다. 이렇게 확보된 예방·치료약물로서의 가능성은, 동물을 이용한 전 임상 혹은 인간을 통한 임상 연구를 통해서 그 약물의 효능 및 부작용을 확인할 때, 2차원적 세포에서 확인되었던 효능 및 부작용 등이 재현되지 못하는 측면이 많이 있어, 신약개발의 낮은 성공률의 이유가 되어왔다. 그뿐만 아니라, 2차원적 세포모델이 실제 3차원적인 인체 내의 환부(lesion)에 비하면, 2차원 및 3차원적 세포·조직의 미세환경이 서로 달리 세포에 영향을 미침으로써, 세포의 기능 및 약물의 효능이 달리 확인될 수 있었던 것이다. 이를 극복하기 위해 동물 모델을 이용하는 in vivo 실험이 이루어지나, 고도의 기술, 막대한 비용, 긴 실험시간, 조건 통제의 어려움으로 인하여, 연구 결과가 불확실한 등의 문제점이 있기도 하다. 또한, 체내에서 다양한 반응을 거쳐서 나타나는 현상에 대해 근거가 되는 정확한 기전(mechanism)만을 알아내는 것이 힘들 수도 있다.

따라서 세포외기질(extracellular matrix)로 둘러싸인 3차원적인 환경에서 세포나 조직을 배양하여 신약개발 과정에 이용하는 기술은, in vitro 실험과 동물 실험 사이에서 그들의 단점을 보완할 수 있을 것이다. 세포를 삼차원 공간에 배치하여 생체와 유사한 환경을 제공하고, 상호작용하는 구성 세포를 함께 배양하여 세포-세포 간의 상호작용까지 실험계획에 도입할 수 있을 것이나, 이는 어디까지나, 생체 내의 환경을 흉내 내는 정도일 것이다. 하지만 2차원적인 세포 환경보다는 3차원적 배양환경은 좀 더 in vivo 환경을 흉내 낼 수 있으며, 필요에 따라 외부 인자 혹은 세포 내의 신호 인자의 인위적 조절이 가능한 점이 있을 것이다.

3차원적으로 여러 가지 세포 외부 미세환경인자들이 포함된 환경 내에 심어서 배양할 수 있는 연구모델들로는 세포, 세포 덩어리, 환자로부터 수술을 통하여 확보한 질환 조직의 절편 등이 포함될 수 있다. 세포나 세포 덩어리를 심어 특정 질환의 세포나 조직을 흉내 낼 수 있을 것이다. 한편, 환자의 조직 절편(organoid)을 세포외기질로 둘러싸인 3차원적 환경에 직접 심고 배양하는 것은, 환자조직의 성질을 그대로 유사하게 흉내 낼 수 있다는 차원에서 의미 심장하다. 물론, patient-drived xenograft(PDX)라는 것으로, 환자 조직의 절편을 면역결핍동물 피하조직에 심어 환자의 질환 상태를 흉내 내어 약물의 효능을 테스트할 수가 있는 데, 이는 구축하기에 시간과 경비가 많이 필요하고 중요하게도 정상적인 조직으로 대조군 개념의 PDX 모델을 구축할 수 없다는 단점이 있다. 하지만 3차원적 환경에서 정상조직 및 질환 조직으로부터 유래한 oragnoid의 배양과 신약개발 과정에서의 활용은 훨씬 경제적이고 실험주기가 짧아, 많은 후보 약물의 테스트가 동시에 가능한 장점이 있을 수 있다.     

미국 및 유럽의 선진 연구자들은 일찌감치 3차원적 환경에서의 세포 혹은 조직 배양의 가치를 확인하였던 것 같다. 미국 하버드대학의 Dr. Donald Ingber 교수 연구팀은 현미경으로 관찰할 수 있도록 작은 유리판 위에서 장기의 조직 절편들을 배양하는 organ-on-chip model로 3차원적 환경에서 세포 및 조직의 공동배양을 통해 여러 인간 장기의 기능적 모델을 구축하고, 이 모델에 후보 약물을 처리하고 장기모델의 기능을 테스트하는 연구 시스템을 대규모 국가적 컨소시엄을 구축하고, 이에 대한 in vitro 심장 등의 결과를 2014. 11월 독일 베를린 유럽암학회에서 발표한 바가 있었다. 그뿐만 아니라, 네덜란드 Hubrecht 연구소의 Hans Clever 교수 연구팀은 대장암 및 간암 조직과 정상조직의 organoid 배양을 통하여 항암제의 효능을 테스트하는 시스템 구축을 최근에 Cell(2015)에 발표한 바 있었다.

보통 국제제약회사에서 개발하여 전 세계인이 사용하는 하나의 약물은 연구개발 과정이 평균적으로 15년 이상이 걸리고, 보통 1조에서 10조까지의 막대한 연구개발 비용이 든다고 한다. 우리나라의 수준에서 연구인력 및 인프라의 절대 부족과 제약사업 환경이 작은 상태에서, 우리가 3차원적 세포 및 조직의 배양을 통해 신약개발의 가능한 실패율을 낮추고, 막대한 비용과 기간의 축소 및 단축을 추구하는 것은 당연한 우리의 틈새 전략일 수 있다.
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